Атеросклероз, основная форма сердечно-сосудистых заболеваний, в настоящее время признан хроническим воспалительным заболеванием. Нефармакологические средства лечения хронических заболеваний недавно привлекли внимание. Ранее мы сообщали, что кунжутное масло обладает антиатеросклеротическими свойствами. В этом исследовании мы определили механизмы, с помощью которых кунжутное масло может модулировать атеросклероз, выявив гены и маркеры воспаления. Нокаут рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП — / —) самки мышей получали либо атерогенную диету, либо атерогенную диету, переформулированную с кунжутным маслом (диета с кунжутным маслом). Липиды плазмы и атеросклеротические поражения определяли количественно после 3 месяцев кормления. Образцы плазмы были использованы для анализа цитокинов. РНК была извлечена из ткани печени и использована для глобальных генных массивов. Диета с кунжутным маслом значительно снижала атеросклеротические поражения, уровень холестерина в плазме, триглицеридов и холестерина ЛПНП у мышей с ЛПНП — / — . Плазменные воспалительные цитокины, такие как MCP-1, RANTES, IL-1 αIL-6 и CXCL-16 были значительно снижены, демонстрируя противовоспалительные свойства кунжутного масла. Анализ массива генов показал, что кунжутное масло индуцировало многие гены, включая ABCA1, ABCA2, APOE, LCAT и CYP7A1, которые участвуют в метаболизме холестерина и обратном транспорте холестерина. В заключение, наши исследования показывают, что диета, обогащенная кунжутным маслом, может быть эффективным нефармакологическим средством лечения атеросклероза, контролируя воспаление и регулируя липидный обмен.
обсуждение
В настоящем исследовании мы наблюдали, что диета, содержащая кунжутное масло, эффективно снижала образование атеросклеротических поражений у самок мышей с LDLR — / -, как видно из наших предыдущих исследований с самцами мышей. Уровни TC, TRG, VLDLc и LDLc в плазме снижались у этих животных по сравнению с животными, получавшими атеросклеротическую диету.Уровень HDL в плазме был повышен у животных, получавших кунжутную диету. Сообщалось, что кунжутное масло может снизить уровень липидов в сыворотке, а также в печени грызунов. 39Несколько компонентов кунжутного масла, такие как лиганды MUFA, PUFA и PPAR, могут быть ответственны за снижение уровня липидов в плазме. 9 , 40Наши результаты подтверждают эти предыдущие исследования. Однако механизм воздействия на кунжутное масло и атеросклероз неизвестен.
Настоящее исследование имеет несколько результатов. (1) Пищевые добавки с кунжутным маслом в течение 15-недельного периода значительно снижают нагрузку на атеросклеротические бляшки, (2) снижают уровни воспалительных цитокинов и экспрессию генов и (3) увеличивают экспрессию генов, участвующих в транспорте холестерина и метаболизме липидов.
Существуют, по крайней мере , три основных механизмов , посредством которых кунжутное масло может ингибировать развитие атеросклероза: (1) снижение уровня холестерина в плазме с помощью ускоренного катаболизма за счет окисления холестерина, холестерина , опосредованного 7 α -hydroxylase или CYP7A1, (2) повышение RCT опосредовано SR-B1 и ABC-транспортеры, такие как ABCA1 и ABCG1, и (3) контролирующие медиаторы воспаления. Вполне вероятно, что все три играют жизненно важную роль в эффектах, наблюдаемых у животных, которых кормят кунжутным маслом.
Несколько антиатерогенных генов были активированы у животных, которых кормили кунжутным маслом, включая гены в транспорте и метаболизме холестерина, матрикс-разрушающие ферменты, противовоспалительные хемокины и цитокины и рецепторы мусорщика ( Рис. 3 ). Таким образом, данные подтверждают наше основное утверждение о том, что кунжутное масло может иметь несколько компонентов, которые могут влиять на атерогенный процесс различными способами. В периферических клетках, включая сосудистые макрофаги, ABCA1 регулирует энергозависимый транспорт холестерина и фосфолипидов к ApoA-I, главному белку ЛПВП. Аналогично, PPARs участвуют в экспрессии нескольких воспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ.
Повышенные уровни мРНК CD36 в ткани печени наблюдались у животных, которых кормили кунжутным маслом, тогда как у SR-A1 эффекта не наблюдалось. Было установлено, что CD36 активируется CDAR. 41 Хотя активация CD36 может быть истолкована как отрицательный эффект, этот белок также участвует в метаболизме жирных кислот 42, и, таким образом, его увеличение может указывать на общее увеличение использования жирных кислот. Точно так же экспрессия антиоксидантных генов, таких как каталаза и Mn-SOD, была увеличена, что позволяет предположить, что они могут быть индуцированы из-за образования окисленных липидов 43 или из-за индукции PPAR. 28 , 44 Пониженные уровни мРНК CD36 и SR-A1 наблюдались в поражениях аорты животных, получавших диету из кунжутного масла, что свидетельствует о способности кунжутного масла предотвращать образование пенистых клеток.
Известно, что ПНЖК увеличивают превращение холестерина в желчные кислоты посредством CYP7A1. Недавние исследования показали, что бесхозные ядерные рецепторы FXR и LXR являются отрицательными и положительными регуляторами транскрипции CYP7A1 соответственно. Поскольку мы наблюдали тенденцию к активации путей LXR у животных, которых кормили кунжутным маслом, вполне вероятно, что превращение холестерина в желчные кислоты усиливалось у животных, получавших кунжутное масло.
Выявлено, что ПНЖК способствуют РКИ через PPAR. Потенциальными лигандами для активации FXR являются желчные кислоты, хенодезоксихолевая, дезоксихолевая и литохолевая кислоты, в то время как лиганды для активации LXR представляют собой оксистеролы. Недавно мы сообщили, что окисленные жирные кислоты имитируют желчные кислоты по своим свойствам и могут потенциально влиять на FXR, тем самым снижая превращение холестерина в желчные кислоты. 45И наоборот, компоненты кунжутного масла могут активировать LXR и способствовать RCT. Индукция каталазы неомыляемыми кунжутным маслом в сочетании с их прямыми антиоксидантными эффектами могла бы подавить негативную регуляцию FXR, предотвращая образование окисленных жирных кислот (которые имитируют желчные кислоты), в то же время способствуя индукции LXR. , Хотя компоненты кунжутного масла, такие как кунжут, не были испытаны на их способность индуцировать CYP7A1, такие метилендиоксифенолы легко взаимодействуют с другими цитохромами и усиливают их синтез. Таким образом, можно ожидать, что путь, состоящий из повышенного превращения холестерина в желчные кислоты, увеличится, а также увеличится РКИ, опосредованный LXR. Рецептор желчных кислот FXR играет основную роль в метаболизме липидов, возможно, действуя через FGF19 и FGFR4.
MMP9 играет важную роль в миграции SMC и пролиферации во время образования бляшек. Сверхэкспрессия ММР вовлечена в патологические процессы, включая атеросклероз, инвазию опухоли и ревматоидный артрит. Нестабильные атеросклеротические бляшки показывают уменьшенный внеклеточный матрикс из-за увеличенной секреции ММП, главным образом из местных воспалительных клеток. Чрезмерное производство коллагеназ (ММР-1) и стромелизинов (ММР-3), вероятно, является ключевым в разрыве бляшек. Промоторы ММР-1, -3 и -9 содержат сайты активаторного белка-1 (АР-1) и сайт связывания NF-kB. Кормление кунжутным маслом снижало экспрессию ММП.
Окислительный стресс влияет на образование окисленных ЛПНП, адгезию лейкоцитов (VCAM-1), рекрутирование моноцитов (MCP-1), пролиферацию клеток гладких мышц, разрушение бляшки (MMP) и некоторые другие стадии. Следовательно, каждый шаг может быть направлен на антиоксиданты. Например, TNF- α- индуцированная экспрессия VCAM-1 на эндотелиальных клетках ингибируется присутствием антиоксидантов. Многие воспалительный цитокин гены (ИЛ-1 α , ИЛ-6, CSF и другие) находятся под влиянием и индуцированных окислительным стрессом. В целом было показано, что многие антиоксиданты влияют на экспериментальный атеросклероз. Как сезамол, так и сезамин имеют фенольные гидроксильные группы, и такие соединения обычно обладают сильной антиоксидантной активностью. Дополнительные рисунки S3 и S4показать антиоксидантный эффект сезамола и сезамина in vitro, измеренный по их способности ингибировать окисление ЛПНП как ферментативно, так и неферментативно. По мере того, как мы идем слева направо от фигуры (с увеличением концентрации сезамола или сезамина), происходит смещение кривой, свидетельствующее об увеличении времени задержки окисления. Верхняя часть кривой остается неизменной, показывая, что это влияет на распространение, а не на общее окисление. Таким образом, сесамол и сезамин могут задерживать окисление липопротеинов. Тем не менее, эти исследования in vitro не выявили, можно ли переносить кунжут, кунжутное масло или кунжутное масло, кунжутное, кунжутное и другие неомыляемые вещества, в естественных условиях, и могут ли такие антиоксидантные эффекты играть какую-либо роль в нефти в естественных условиях.антиатерогенные эффекты.
В нашем исследовании мы также наблюдали снижение массы тела и печени у животных, которых кормили кунжутным маслом, но они существенно не различались. Это может быть связано с компонентами кунжутного масла лигнанов, которые способны активировать организм, чтобы окислить больше жира и уменьшить накопление жира. Еще одной возможностью является снижение липогенеза, вызванное снижением липогенных ферментов в метаболизме печени. Известно, что семена кунжута и масло полезны для пищеварительной системы, снимают запоры и вызывают детоксикацию, что может проложить путь к более здоровой пищеварительной системе и здоровой толстой кишке. Кроме того, повышение уровня лептина может направить центральную нервную систему на снижение потребления пищи из-за высоких энергетических запасов в жировой ткани. Лептин — это гормон, выделяемый жировыми клетками, который циркулирует в крови и поступает в мозг. Повышенные уровни лептина предполагают удовлетворительный уровень накопления энергии. Уровни циркулирующего лептина отражают количество энергии, запасенной в жировой ткани, и направляют центральную нервную систему на регулирование энергетического гомеостаза (вверх или вниз, в зависимости от состояния хранилищ), нейроэндокринной функции и метаболизма.46 Для понимания роли кунжутного масла в синтезе лептина необходимы дополнительные механистические соображения, поскольку исследования, проведенные на людях и животных, отличаются, как отмечается в литературе.
Наши наблюдения проливают свет на некоторые механизмы, с помощью которых диета, богатая кунжутным маслом, может положительно влиять как на прогрессирование, так и на регресс атеросклеротических поражений. Понимание молекулярных механизмов, с помощью которых сезамол и другие подобные неомыляемые вещества в кунжутном масле могут быть антиатерогенными, открыло бы огромные новые области исследований в области диетической профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Chandrakala Aluganti Narasimhulu, Krithika Selvarajan, Dmitry Litvinov, and Sampath Parthasarathy